新研究揭示了癌症转移的重要线索

作者:柏噤鲈

<p>Beth Israel Deaconess医学中心科学家的新研究为肿瘤形成的基本生物学提供了重要见解,并为寻求治疗骨转移波士顿提供了一个潜在的新方向 - 近年来研究人员发现乳腺肿瘤受到影响不仅仅是其中的癌细胞多种非癌细胞,在许多情况下构成肿瘤的大部分,形成所谓的“肿瘤微环境”这种非癌细胞海洋和它们沉积的产品似乎发挥作用在肿瘤发病机制中的关键作用在肿瘤微环境的关键同伴中,间充质干细胞(MSCs)是一组成体祖细胞,已被证明可以帮助乳腺癌机动并扩散到身体的其他部位</p><p>现在,新研究进一步深入研究Beth Israel Deaconess医学中心(BIDMC)的调查人员领导了这一事件研究表明赖氨酰氧化酶(LOX)基因由于与MSCs接触而在癌细胞中产生,并且一旦产生,就可以帮助确保从原发肿瘤到肺和骨骼的其他弱转移性癌细胞的扩散</p><p>在美国国家科学院院刊(PNAS)中,这一发现不仅为肿瘤形成的基本生物学提供了重要的见解,而且为追求治疗骨转移的治疗提供了一个潜在的新方向“我们一旦癌症已经转移,就没有很多针对乳腺癌的治疗方法,特别是一旦癌细胞进入骨中,“资深作者Antoine Karnoub博士说,他是BIDMC病理学系的研究员和助理教授</p><p>哈佛医学院的病理学“当乳腺癌细胞到达骨骼时,它们造成损害的一种方法是通过分解骨组织,从而导致骨骼丰富的骨骼x释放众多因素这些因素反过来为癌细胞提供食物,启动了一个恶性循环,使患者容易出现骨折,疼痛和进一步转移“骨髓间充质干细胞是主要在骨髓中产生的非造血祖细胞,产生骨骼,软骨,脂肪和纤维结缔组织它们还支持免疫细胞发育,并被募集到全身的炎症部位,以帮助关闭免疫反应和再生受损组织,如伤口愈合期间可能发生的几年前,作为博士后研究员在麻省理工学院怀特黑德研究所,Karnoub开始探索MSCs在将癌症部位误认为需要治愈的炎症性病变后转移到肿瘤的想法“我们发现,一旦MSCs到达肿瘤部位,他们实际上正在帮助癌症转移,导致原发癌细胞扩散到体内其他部位,“他解释说,在这篇新论文中,Karnoub希望从更大的分子细节中找出乳腺癌细胞如何应对MSCs的影响,以便更好地了解癌细胞如何与微环境中的募集细胞交叉对话他的科学团队首先开始一个简单的实验“我们采取了两道细胞,癌细胞和MSCs,并将它们混合在一起,”Karnoub解释说,三天后,他们取出癌细胞并研究它们,看看它们是如何变化的“我们发现赖氨酰氧化酶[LOX]基因在癌细胞中高度上调,“他说”事实证明,当一个癌细胞与MSC接触时,它会翻转这个LOX基因,将其调高约100倍因此我们的下一个问题是,'癌症细胞遇到他们自己产生的LOX增强时会发生什么</p><p>'“后来的实验中揭示的答案是,LOX正在启动一个名为epit的细胞程序螺旋间充质转换(EMT)在EMT期间,通常聚集在一起的癌细胞经历转化为细胞,这些细胞表现出与邻居的粘附性降低并走自己的路</p><p>结果,这些癌细胞能够迁移,显着增强它们的转移的能力“当我们将这些细胞放回小鼠体内时,它们不仅会形成转移到肺部的肿瘤,还会转移到骨骼中,”Karnoub说</p><p> “这让你想知道原发性肿瘤中的癌细胞是否已经变得如此适应与骨源性MSCs的相互作用,一旦它们离开肿瘤,它们现在可以更容易地在骨骼中生长”研究人员也想知道是否通过去通过EMT过程,癌细胞也获得了恶性癌细胞的另一种高度侵袭性特征的表型,即大多数肿瘤核心内的癌症干细胞“癌症干细胞被认为是造成化疗后肿瘤复发的原因</p><p>而且越来越多的科学专注于理解CSCs的功能及其起源,“Karnoub说道</p><p>”EMT和CSC形成的过程被描述为紧密耦合,我们询问LOX是否可能调节CSC表型,就像它正在调节EMT令我们惊讶的是,事实并非如此</p><p>这告诉我们曾经被认为是密切交织的通路和通讯实际上,nly调整可能是分开的,现在我们可以开始以更清晰的方式梳理各自的电路</p><p>“最后,研究人员确定了使LOX从电池外部开启的机制,一组分子被称为透明质酸(HA)和CD44“事实证明,MSCs提供HA,而癌细胞提供CD44,它们串联起作用,如锁定和上调LOX表达的关键,”Karnoub解释说,并补充说HA的拮抗剂已经进行广泛调查和临床探索的CD44可能在临床观点上得到越来越多的应用,可能是在治疗骨转移“这项工作揭示了恶性进展复杂性的另一个重要组成部分,”Robert Weinberg博士,教授生物学和麻省理工学院路德维希麻省理工学院分子肿瘤学中心主任“乳腺癌细胞与附近M的双向通讯SCs导致癌细胞获得恶性特征,包括它们扩散到体内远处的部位,在那里它们可能致死性转移“Karnoub说”,现在肿瘤促进剂和肿瘤抑制因子的功能得到了更多的清晰度,如果我们能够理解这些主要的癌症调节剂本身是如何通过癌细胞以外的方式进行调节的话,那将非常有帮助</p><p>与设计可以进入细胞内直接抑制这些活跃参与者的疗法一致,人们可能会设计一种抑制相互作用的疗法</p><p>具有微环境的癌细胞,从而完全切断了所需的通路“研究共同作者包括BIDMC调查员Christelle P El-Haibi(第一作者),Antoine Campagne,Anthony Y Collmann和Eva Csizmadia;怀特黑德生物医学研究所的George W Bell;哈佛大学文理学院张江文;麻省理工学院科赫综合癌症研究所的David Wood和Sangeeta N Bhatia;麻省总医院的Cally M Scherber,Mehmet Toner和Daniel Irimia;法国巴黎居里研究所的Odette Mariani和Anne Vincent-Salomon来源:Bonnie Prescott,Beth Israel Deaconess医疗中心图片:....